Vapourtec系統(tǒng)安全擴大重氮鹽和疊氮化物連續(xù)流合成規(guī)模
Hansjoerg Lehmann,* Thomas Ruppen, and Thomas Knoepfel
諾華公司全球發(fā)現(xiàn)化學小組的研究人員成功地利用 Vapourtec R 系列系統(tǒng)安全地放大了關鍵 2H-吲唑 5b 的制備規(guī)模，在一個需要重氮化、形成疊氮化物和環(huán)化的伸縮過程中，眾所周知，所有這些過程如果大規(guī)模進行都是危險的，圖 1，[1]。
圖 1：合成 TRL7 和 TRL8 拮抗劑 12 的關鍵中間體。
關鍵化合物的發(fā)現(xiàn)是由藥物化學家進行的，最初的路線是在小規(guī)模批量模式下完成的。然而，隨著項目向臨床前研究推進，所需的化合物數(shù)量越來越大，出于安全考慮，采用批量模式已不再可行。
流動化學已被證明是 API 大規(guī)模制造中的一種有用工具，通過在原位生成和使用可能在分離時具有危險性的物種，提供了改善轉化安全性的機會。 [3]
在這種情況下，使用流動化學的主要優(yōu)點是：
避免分離高活性重氮和疊氮物種；
可以仔細控制反應溫度，將熱失控的風險降低；
控制反應，減少不良副產物的生成；
通過連續(xù)處理和伸縮反應步驟，可快速合成大量材料。
Vapourtec R 系列系統(tǒng)操作簡便、模塊化程度高，因此被選中使用。
在開始之前，諾華團隊需要確保反應本身適合流動化學反應，因此需要盡量減少沉淀或沉淀物的形成；在這種情況下，重氮鹽在批處理模式下形成懸浮液。眾所周知，溶劑和反離子會對重氮鹽的溶解度產生重大影響，因此進行了溶劑篩選。二氯乙烷 (DCE) 與反式脂肪酸（TFA）結合用于重氮化和疊氮化物形成步驟被認為是合適的，在循環(huán)前只需進行簡單的分離，然后去除一些溶劑即可。
小心控制溫度也是這一反應過程的關鍵，溫度過高會導致嚴重的安全風險、中間體不穩(wěn)定以及副產品生成增加。配備了兩個冷卻反應器的 Vapourtec RS-300 可以快速制備疊氮化物，且收率極高。 在這兩個步驟中，副產物的減少使得使用流動法制備的總體產品純度高于間歇法，從而可以用簡單的結晶取代后期化合物的柱層析。最后，化學開發(fā)團隊只需對所披露的流程稍作調整，就能將 100 克刻度調整為公斤刻度。
[1] Scale-Up of Diazonium Salts and Azides in a Three-Step Continuous Flow Sequence (H. Lehmann, T. Ruppen, and T. Knoepfel, Org. Process. Res. Dev., 2022, 26 (4), 1308-1317).https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.oprd.2c00016
[2] Continuous-Flow Technology—A Tool for the Safe Manufacturing of Active Pharmaceutical Ingredients (B. Gutmann, D. Cantillo, and C.O. Kappe, Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54 (23), 6688-6728).
[3] Taming hazardous chemistry by continuous flow technology (M.Movsisyan, E. I. P. Delbeke, J. K. E. T. Berton, C. Battilocchio, S. V. Leyand C. V. Stevens, Chem. Soc. Rev., 2016,45, 4892-4928)
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