凍干過(guò)程中決定產(chǎn)品最終質(zhì)量的一個(gè)很關(guān)鍵的因素是產(chǎn)品溫度，產(chǎn)品溫度必須維持在關(guān)鍵溫度以下避免結(jié)構(gòu)塌陷，產(chǎn)品塌陷會(huì)影響到：產(chǎn)品外觀、殘余水分，復(fù)水時(shí)間，產(chǎn)品穩(wěn)定性等；產(chǎn)品溫度可以用來(lái)指示凍干終點(diǎn)，包括一次干燥和二次干燥的終點(diǎn)，當(dāng)凍干過(guò)程參數(shù)發(fā)生偏移時(shí)，產(chǎn)品溫度的測(cè)量用于證明產(chǎn)品質(zhì)量，避免沒(méi)必要的報(bào)廢，然而在凍干過(guò)程中，產(chǎn)品溫度不能被直接控制，只能通過(guò)層板溫度和腔體壓力來(lái)進(jìn)行調(diào)整，受整個(gè)傳熱傳質(zhì)過(guò)程中層板能量的輸入（Kv），冰升華界面的冷卻（dm/dt）以及干燥層阻力(Rp)的影響。
如下圖，Kv值是影響傳熱過(guò)程的一個(gè)重要因素，Rp干燥層升華阻力是影響傳質(zhì)過(guò)程的一個(gè)重要因素，共同決定最終的升華速率及產(chǎn)品的溫度。
今天這里主要討論傳熱系數(shù)Kv及其檢測(cè)方法和主要影響因素，干燥層升華阻力Rp的影響因素和檢測(cè)方法將會(huì)在后續(xù)的文章中跟大家分享和討論。
在整個(gè)凍干過(guò)程中，層板（為主）及周?chē)h(huán)境提供熱量，樣品中的冰吸收熱量后進(jìn)行升華，從而將吸收的熱量帶走，進(jìn)行一個(gè)理想狀態(tài)下的穩(wěn)態(tài)的傳熱傳質(zhì)過(guò)程。如果Kv值高，樣品接受的熱量超出了升華需要帶走的熱量，并且超過(guò)了樣品的關(guān)鍵溫度，樣品就會(huì)具有融化及塌陷的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)最終的樣品質(zhì)量造成影響。
因此了解清楚凍干過(guò)程中的Kv值，對(duì)于整個(gè)凍干工藝設(shè)計(jì)及質(zhì)量控制具有十分重要的意義。
凍干過(guò)程的Kv值及來(lái)源
從傳熱的方程式：
可以導(dǎo)出：
凍干過(guò)程中的傳熱有幾種方式：直接熱傳導(dǎo)(Kc)，氣體傳導(dǎo)(Kg)和熱輻射(Kr)，因此這里的Kv是這三種方式的總和，即Kv = Kc + Kg + Kr
直接熱傳導(dǎo)（direct conduction）Kc
? 不受壓力影響,跟容器的形狀、大小、材質(zhì)及有關(guān)
? 通過(guò)直接接觸進(jìn)行傳熱
? 通過(guò)擱板和相鄰西林瓶傳熱
氣體傳導(dǎo)（gas conduction）Kg
? 受壓力影響
? Pc ↑ → 通過(guò)氣體傳導(dǎo)的熱 ↑
熱輻射 （radiation）Kr
? 不受壓力影響，跟發(fā)射率e有關(guān)：取決于材料表面特質(zhì)
? 能量通過(guò)電磁波傳播
? 在不同溫度的表面間
? 很大程度上由凍干機(jī)的構(gòu)造決定
傳熱系數(shù)Kv主要取決于西林瓶的種類(lèi)，大小及腔體的壓力，可以用以下方程式表示：
KC 是直接傳熱和熱輻射傳熱系數(shù)的總和
是層板到西林瓶底部之間的氣體傳熱系數(shù)
P是腔體壓力
KD 是層板和西林瓶底部之間的平均距離
與模制式西林瓶相比，管制式西林瓶具有較大的KC值以及較大的氣體傳熱系數(shù)。比較有代表性的KC和KD值見(jiàn)下圖（Pikal et al.）
Av是西林瓶的外橫截面積
Ap是西林瓶的內(nèi)橫截面積
KC的單位跟Kv相同
KD的單位是Torr-1
Kv值測(cè)定方法
Kv值受各種因素的影響，那么如何測(cè)定Kv值呢？
根據(jù)傳熱傳質(zhì)方程式：
可得到
從Kv的方程式可以看出，只要獲得dm/dt以及產(chǎn)品溫度Tp就可以計(jì)算出Kv值。目前dm/dt 可通過(guò)重量法，MTM，TDLAS等方法獲得；Tp可通過(guò)熱電偶產(chǎn)品溫度探頭，MTM及TDLAS的方法獲得，因此Kv值的測(cè)定方法目前主要有重量法，MTM方法，TDLAS方法等。
重量方法（樣品可以用水）
具體方法：
√ 將水灌裝入西林瓶中
√ 選取有代表性位置的西林瓶，稱量每個(gè)西林瓶的重量并記錄
√ 運(yùn)行凍干過(guò)程（在穩(wěn)態(tài)過(guò)程持續(xù)幾小時(shí)），設(shè)定層板溫度Ts和腔體真空度Pc，用產(chǎn)品溫度探頭檢測(cè)西林瓶底部的溫度Tb
√ 再對(duì)每個(gè)西林瓶進(jìn)行稱重，計(jì)算質(zhì)量損失dm/dt
√ 根據(jù)上述數(shù)據(jù)計(jì)算不同位置西林瓶的Kv值
√ 計(jì)算Kv的平均值
重量方法可行但是比較繁瑣，會(huì)花費(fèi)很多的時(shí)間，一次實(shí)驗(yàn)只能得到一個(gè)壓力值下的數(shù)據(jù)，可能會(huì)有人為因素帶來(lái)的誤差，一般檢測(cè)的是單個(gè)樣品的Kv值。
MTM 方法（PAT工具）
MTM(Manometric temperature measurement)技術(shù)是通過(guò)關(guān)閉產(chǎn)品腔和冷阱腔之間的隔離閥，通過(guò)壓力升數(shù)據(jù)以及復(fù)雜的回歸方程式，通過(guò)軟件自動(dòng)計(jì)算可以直接獲得我們所需的Kv值。MTM方法可獲得升華界面的產(chǎn)品溫度Tp，更為準(zhǔn)確。MTM方法檢測(cè)的是批量樣品的平均值。具體方法在此就不詳細(xì)贅述，如需具體了解可點(diǎn)擊填寫(xiě)表單咨詢。
TDLAS方法（PAT工具）
TDLAS (Tunable Diode Laser Absorption Spectroscopy)可調(diào)諧激光吸收光譜技術(shù)，在產(chǎn)品腔和冷阱腔的通道中安裝相關(guān)的傳感器對(duì)通道內(nèi)水蒸氣的濃度和流速進(jìn)行直接監(jiān)控，軟件可得到實(shí)時(shí)的升華速率dm/dt數(shù)據(jù)，
根據(jù)公式：
可以得到Kv值，并且可以通過(guò)一次實(shí)驗(yàn)得到不同壓力條件下的Kv值，可用于不同規(guī)模的凍干機(jī)。TDLAS檢測(cè)是批量樣品的平均值，具體方法在此也不再詳細(xì)贅述，如需具體了解可點(diǎn)擊填寫(xiě)表單咨詢。
不同條件對(duì)Kv值的影響
Kv 值會(huì)隨著容器種類(lèi)，容器大小，容器材質(zhì)，凍干腔體形狀，層板材質(zhì)，凍干機(jī)差異，板層間距，環(huán)境條件等有所不同，同時(shí)也會(huì)隨著凍干條件的改變而改變，這里著重分享幾個(gè)重要的工藝條件對(duì)Kv值的影響。
腔體真空度對(duì)Kv值的影響
腔體中氣體分子的熱傳導(dǎo)是Kv值的一部分來(lái)源，氣體分子數(shù)越多，即腔體的真空數(shù)值越大，在一定程度上會(huì)增加Kv值，Pikal等人研究了3種不同類(lèi)型的西林瓶，腔體壓力和傳熱系數(shù)Kv值之間的關(guān)系，如下圖，隨著腔體壓力的增加，Kv值呈非線性增加。（Pikal, M. J., M. L. Roy, and Saroj Shah. "Mass and heat transfer in vial freeze‐drying of pharmaceuticals: Role of the vial."Journal of pharmaceutical sciences 73.9 (1984): 1224‐1237.
層板溫度和腔體壓力對(duì)Kv值的影響
Kuu,Wei Y等人研究了不同的層板溫度，不同的真空度對(duì)Kv值的影響，實(shí)驗(yàn)中采用TDLAS快速檢測(cè)樣品的升華速率dm/dt。（Kuu, Wei Y., Steven L. Nail, and Gregory Sacha. "Rapid determination of vial heat transfer parameters using tunable diode laser absorption spectroscopy (TDLAS) in response to step‐changes in pressure set‐point during freeze‐drying." Journal of pharmaceutical sciences 98.3 (2009): 1136‐1154.）
結(jié)果表明：腔體壓力是影響Kv值的主要因素，層板溫度對(duì)Kv值的影響較小，在低溫條件下（-35℃到+5℃），中心樣品的Kv ＜批次平均Kv ＜邊緣樣品Kv， 隨著邊緣Kv值的下降，邊緣Kv和中心Kv的差距也逐漸縮?。蝗欢跍囟容^高時(shí)（+20℃），中心Kv＞邊緣Kv。
控制成核對(duì)Kv值的影響
有實(shí)驗(yàn)表明當(dāng)控制成核時(shí)，可以明顯降低邊緣樣品的Kv值，并且當(dāng)層板溫度較高或較低時(shí)，能明顯縮小邊緣Kv和中心Kv的差距，使得整批樣品的Kv值更均一。另外成核控制也能夠時(shí)樣品內(nèi)部的結(jié)構(gòu)更均一，孔徑較大，縮短凍干時(shí)間的同時(shí)，使得批次間樣品的質(zhì)量更均一。
總結(jié)
傳熱系數(shù)Kv值在凍干過(guò)程中是決定產(chǎn)品溫度的一個(gè)關(guān)鍵因素，對(duì)于前期的凍干工藝設(shè)計(jì)，優(yōu)化以及最終的商業(yè)放大化具有重要的作用，因此采用合理的方法能夠快速檢測(cè)和掌控Kv值并了解其影響因素，能夠確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量，降低報(bào)廢率，最大限度地節(jié)約成本。