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光催化N-雜螺環(huán)的多組分直接組裝


你能想象有一天化學(xué)也能玩成樂高積木嗎?

2022105日,2022年諾貝爾化學(xué)獎授予了三位科學(xué)家:Carolyn R. Bertozzi、K. Barry SharplessMorten Meldal,獎勵他們在發(fā)展點擊化學(xué)生物正交化學(xué)中的貢獻。


 


什么是點擊化學(xué)?

點擊化學(xué)(Click chemistry)是指一類能夠高效生成碳原子-雜原子鏈的化學(xué)反應(yīng)。


點擊化學(xué)有以下優(yōu)勢

1.區(qū)域特異性和立體特異性;

2.對溶劑參數(shù)不敏感;

3.反應(yīng)得率高、副反應(yīng)少,且原料充分反應(yīng)

4.實驗條件簡單;

5.大的熱力學(xué)驅(qū)動力。


與點擊化學(xué)的優(yōu)勢類似,流動化學(xué)也具有高效混合、簡便精準的溫度控制、收率高、減少副產(chǎn)物等優(yōu)勢。

 

1:發(fā)表在JOC雜志上的文章可見光驅(qū)動光催化促進的N-異質(zhì)螺環(huán)的多組分直接組裝


今天為大家介紹在20229月,Steven V.Ley教授在JOC上一篇題為《可見光驅(qū)動光催化促進n雜螺環(huán)的多組分直接組裝》的文章,演示了在溫和條件下使用Vapourtec UV-150光化學(xué)反應(yīng)器合成復(fù)雜的螺環(huán)化合物。


1、螺環(huán)化合物

20世紀六十年代起,生物學(xué)家和藥物學(xué)家逐漸發(fā)現(xiàn),從自然界分離得到的具有生物活性的化合物中擁有螺環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物占有很大的比例。隨著研究的深入,螺環(huán)化合物的性質(zhì)使他在藥物研發(fā)中占據(jù)非常重要的地位。

螺環(huán)化合物是指兩個單環(huán)共用一個碳原子的多環(huán)化合物;共用的碳原子稱為螺原子。

雜環(huán)螺環(huán)結(jié)構(gòu)在一定程度上改變藥物分子的水溶性、親脂性、優(yōu)勢構(gòu)象等,使優(yōu)化后的藥物分子更容易成藥。不同的螺環(huán)具有豐富的三維立體結(jié)構(gòu),從而提供了改善藥效的可能性,能設(shè)計新結(jié)構(gòu)或者骨架的小分子化合物。

 

 

2:螺旋內(nèi)酯固醇

 

3:灰黃霉素


已上市藥物中,也有很多含有螺環(huán)結(jié)構(gòu)的小分子藥物,比如利尿劑螺旋內(nèi)酯固醇(Spironolactone)(如圖2所示)和抗真菌藥物灰黃霉素(Griseofulvin)(如圖3所示)。N-異螺旋環(huán)是在天然產(chǎn)物和藥物中發(fā)現(xiàn)的有趣的結(jié)構(gòu)單元,但其合成的可靠方法相對較少。


傳統(tǒng)合成方式

 

4:獲取螺旋環(huán)吡咯烷的策略

 

 

5:從N-烯丙磺酰胺和烯烴中構(gòu)建β-螺旋吡咯啶


現(xiàn)有的方法通常需要幾個步驟,并使用昂貴的催化劑,如釕或銠,以獲得所需的產(chǎn)品。在過去,靠傳統(tǒng)的辦法合成目標分子,往往需要繞很多彎路。步驟越多,意味著產(chǎn)率越低,浪費越大。


2、更高效的合成方式

使用Vapourtec UV-150光反應(yīng)器放大合成N-異象螺旋循環(huán)


 

6:使用Vapourtec UV-150光化學(xué)反應(yīng)器合成復(fù)雜的螺環(huán)化合物


Steven V. Ley教授是世界知名的有機化學(xué)家,劍橋化學(xué)系研究主任,皇家化學(xué)會RSC的前任會長,教授在有機合成方法學(xué)和全合成領(lǐng)域中的成就斐然。Ley教授在可見光驅(qū)動光催化促進n雜螺環(huán)的多組分直接組裝一文中,演示了在溫和條件下使用Vapourtec UV-150光化學(xué)反應(yīng)器合成復(fù)雜的螺環(huán)化合物。

在近年來發(fā)展的疊雜雜螺環(huán)的大多數(shù)制備方法中都需要多步步驟。然而,光催化的新應(yīng)用可以使合成步驟大大減少。作者利用光催化生成N-中心自由基,可構(gòu)建多種β-螺環(huán)吡咯烷,包括藥物衍生物。利用流動化學(xué)技術(shù),還證明了產(chǎn)品的進一步衍生化具有可行的放大程序。

光催化能夠在溫和的條件下通過高度反應(yīng)的中間體以模塊化的方式構(gòu)建復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)。在開發(fā)的螺環(huán)吡咯烷的制備方法中,大多數(shù)都能夠制備α-螺環(huán)吡咯烷,克服了制備α-三級胺的一些困難。

簡化合成路線的解決方案之一是采用無試劑化學(xué)方法。從光化學(xué)上講,以氮為中心的自由基的產(chǎn)生相對簡單,并被證明可以激活N-HN-X鍵。通過在合成螺旋環(huán)化合物時使用這種方法,可以避免四元碳中心引起的立體問題,從而改善整體過程。

使用VapourtecE系列進行流動反應(yīng)和放大實驗,該系列由三個蠕動泵和一個光反應(yīng)器組成,BPR輸出為8bar。使用的光源是Vapourtec 61W(輻射功率)365 nm(峰值強度)LED燈光,輻射帶范圍為350?400nm。利用在線監(jiān)測,大大的縮短了研究時間,提高研究效率。

作者使用配有365nm高功率LED燈的E-photochem演示了一系列螺環(huán)吡啶的合成。在合成雙疊氮雜螺環(huán)的過程中,該方法使用光化學(xué)反應(yīng)器UV-150進行了放大,產(chǎn)量達到了100/天。


3、實驗總結(jié)

1、相比傳統(tǒng)的的反應(yīng),該反應(yīng)具有操作簡便、條件溫和、反應(yīng)時間短等優(yōu)勢;

2利用在線監(jiān)測,大大的縮短了研究時間,提高研究效率;

3、在溫和的條件下通過高度反應(yīng)的中間體以模塊化的方式構(gòu)建復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu);

4、利用流動化學(xué)技術(shù),還證明了產(chǎn)品的進一步衍生化具有可行的放大程序。


4、關(guān)于Vapourtec

 

Vapourtec是一家專業(yè)設(shè)計和制造流動化學(xué)設(shè)備的公司。Vapourtec公司的連續(xù)流動化學(xué)系統(tǒng)質(zhì)量可靠、性能成熟、高效能模塊系統(tǒng)可隨您的流動化學(xué)生產(chǎn)能力的擴大而拓展。反應(yīng)器可進行組合,實現(xiàn)多步合成。無需使用任何工具數(shù)秒內(nèi)即可完成反應(yīng)器更換。


UV-150反應(yīng)器

UV-150反應(yīng)器消除了傳統(tǒng)批次光化學(xué)的問題,可以充分發(fā)揮光化學(xué)的潛力。在連續(xù)流動操作下,它提供了安全、高效、一致和可擴展的光化學(xué)。

 

7:vapourtec UV-150光化學(xué)反應(yīng)器


●  UV-150光化學(xué)反應(yīng)器與Vapourtec R系列和E系列流化學(xué)系統(tǒng)兼容,操作簡便;

● Vapourtec提供3種不同的光源,提供220納米至650納米之間的波長;

●  可以在-20°C80°C之間設(shè)置反應(yīng)溫度。


參考文獻

[1] Multicomponent Direct Assembly of N-Heterospirocycles Facilitated by Visible-Light-Driven Photocatalysis

Oliver M. Griffiths and Steven V. Ley

The Journal of Organic Chemistry 2022 87 (19), 13204-13223 DOI:10.1021/acs.joc.2c01684

[2] Total Synthesis of Phytotoxic Radulanin A Facilitated by the Photochemical Ring Expansion of a 2,2-Dimethylchromene in Flow

Bruce Lockett-Walters, Simon Thuillier, Emmanuel Baudouin, and Bastien Nay

Organic Letters 2022 24 (22), 4029-4033  DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01462