本文內(nèi)容節(jié)選自Srinivasan, J.M., Sacha, G.A., Kshirsagar, V. et al. Equipment Capability Measurement of Laboratory Freeze-Dryers: a Comparison of Two Methods. AAPS PharmSciTech 22, 53 (2021). https://doi.org/10.1208/s12249-021-01921-2

摘要

TDLAS（tunable diode laser absorption spectroscopy，可調(diào)諧二極管激光吸收光譜法）是近年來在冷凍干燥領(lǐng)域受到關(guān)注的新技術(shù)，它可以實(shí)時(shí)捕捉凍干設(shè)備樣品倉和冷阱中間管道的水蒸氣流量，以此提供凍干過程中關(guān)鍵的產(chǎn)品參數(shù)。本文介紹了使用該技術(shù)評(píng)價(jià)凍干設(shè)備極限性能的兩種方法，相較于傳統(tǒng)測(cè)試這兩種方法可以高效直觀地對(duì)設(shè)備進(jìn)行評(píng)價(jià)，提升凍干工藝轉(zhuǎn)移和放大時(shí)的安全性。

01凍干的效率 vs 設(shè)備限制

冷凍干燥是注射藥物制造中非常重要的環(huán)節(jié)，但該過程效率往往非常低，很多情況下一個(gè)凍干循環(huán)耗時(shí)會(huì)超過數(shù)天。在凍干工藝的開發(fā)過程中使用反復(fù)試驗(yàn)方法通常會(huì)使該過程原本的低效率變得更糟，并且開發(fā)出的工藝條件可能遠(yuǎn)非最佳——最佳條件被定義為在保證藥物性能和安全的同時(shí)最小化工藝需要的時(shí)間，并且保證該工藝在生產(chǎn)時(shí)也在設(shè)備的能力范圍以內(nèi)。近年來，開始通過應(yīng)用初級(jí)干燥的圖形設(shè)計(jì)空間理念，確定初級(jí)干燥的最佳條件。代表性的設(shè)計(jì)空間如圖 1 所示，y 軸為升華速率，x 軸為凍干機(jī)腔體壓力。

▲ 圖1：表示設(shè)備性能的曲線（藍(lán)色軌跡）作為兩個(gè)邊界之一的代表性設(shè)計(jì)空間。 紅虛線表示產(chǎn)品溫度等溫線。 紅色實(shí)線表示臨界產(chǎn)品溫度等溫線。 全黑軌跡表示擱板溫度等溫線

設(shè)計(jì)空間是使用傳熱-傳質(zhì)的第一原理以及小瓶傳熱系數(shù) (Kv) 和干燥產(chǎn)品層在初級(jí)干燥過程中對(duì)水蒸氣流動(dòng)的阻力 (Rp) 的測(cè)量值構(gòu)建的。這些等溫線建立了直接控制的過程變量——擱板溫度和腔室壓力以及產(chǎn)品溫度之間的關(guān)系，這是一個(gè)不受直接控制的關(guān)鍵過程變量。圖 1 中的設(shè)計(jì)空間有兩個(gè)邊界：一個(gè)與產(chǎn)品相關(guān)，另一個(gè)與設(shè)備相關(guān)。產(chǎn)品溫度等溫線之一（紅色實(shí)線）代表初級(jí)干燥過程中允許的最高產(chǎn)品溫度（通常為塌陷溫度或玻璃轉(zhuǎn)化溫度）。另一個(gè)邊界（藍(lán)色軌跡）是設(shè)備性能曲線。該曲線表明，任何凍干機(jī)在其支持的最大升華率方面都有限制。限制因素可能是制冷能力、冷凝器表面積或可達(dá)到的最大擱板溫度。然而，對(duì)于許多使用分離式冷阱設(shè)計(jì)的凍干機(jī)，設(shè)備能力受到連接樣品倉腔體和冷阱的管道中音速的限制——音速是恒定截面管道可獲得的最大流速。隨著水蒸氣流速接近音速（在-25℃ 時(shí)約為 390 m/s），對(duì)于既定的上游（腔室）壓力，通過管道的質(zhì)量流量達(dá)到最大值，并且與下游側(cè)的壓力大小無關(guān)，管道的壓力在這種情況下等同于冷阱壓力。這種現(xiàn)象被稱為阻塞流。

阻塞流造成的設(shè)備限制是放大過程中的不確定性來源。這對(duì)于在嚴(yán)苛的干燥條件下也能保持穩(wěn)健的配方尤其重要，因?yàn)檫@種配方在初級(jí)干燥期間產(chǎn)品溫度上限較高，或者干燥產(chǎn)品層對(duì)水蒸氣流動(dòng)的阻力較低，凍干過程中更容易接近設(shè)備的極限。從中獲得的寶貴經(jīng)驗(yàn)是，開發(fā)凍干工藝時(shí)需要著眼于設(shè)備用于商業(yè)生產(chǎn)的能力。

而測(cè)試凍干機(jī)的極限能力并沒有太多方法，通常使用純水和壓力計(jì)進(jìn)行多次實(shí)驗(yàn)來作為檢測(cè)手段。近年來，使用TDLAS（tunable diode laser absorption spectroscopy，可調(diào)諧二極管激光吸收光譜法，圖2）可提供水蒸汽濃度和氣體流速的實(shí)時(shí)測(cè)量，可用于凍干機(jī)到達(dá)極限時(shí)的質(zhì)量流量數(shù)據(jù)，為性能測(cè)試提供了極大便利，同時(shí)，由于該技術(shù)有延展性，因此可確保商業(yè)化生產(chǎn)時(shí)提供設(shè)備性能的可靠數(shù)據(jù)。

▲ 圖2：TDLAS裝置的示意圖和安裝在凍干機(jī)中的照片

02 使用TDLAS技術(shù)測(cè)試極限性能的兩種方法

最小可控壓力法

對(duì)于最小可控壓力法，測(cè)試的凍干機(jī)腔體壓力設(shè)定為低于可達(dá)到的最低壓力。初始擱板溫度為-45°C。在達(dá)到穩(wěn)態(tài)壓力后，記錄水蒸氣的質(zhì)量流量。然后將擱板溫度提高 10°C，并針對(duì)多個(gè)擱板溫度設(shè)定點(diǎn)重復(fù)該過程。雖然建立一條直線只需要兩個(gè)點(diǎn)，但我們認(rèn)為較好的做法是收集五個(gè)或六個(gè)壓力的數(shù)據(jù)。使用最小可控壓力方法可記錄整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中阻塞流的出現(xiàn)時(shí)的質(zhì)量流量。

▲ 圖3：干燥過程中的數(shù)據(jù)用于繪制隨時(shí)間變化的壓力和質(zhì)量流量的關(guān)系圖。腔室壓力與冷凝器壓力的比率范圍從大約 8:1 到高達(dá) 20:1

Searles et al報(bào)道了使用腔室壓力與冷凝器壓力的比率作為阻塞流的指標(biāo)，其中三倍或更高的比率應(yīng)被視為阻塞流的確認(rèn)。

阻塞點(diǎn)法

冷凍水盤后，將系統(tǒng)抽真空并使壓力穩(wěn)定，當(dāng)在壓力設(shè)定點(diǎn)建立穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，對(duì)擱板溫度進(jìn)行階躍變化，直到觀察到阻塞流。然后記錄所得質(zhì)量流量，然后建立新的壓力設(shè)定點(diǎn)并重復(fù)該過程。

▲ 圖4：壓力和質(zhì)量流量隨時(shí)間變化的曲線圖，使用阻塞點(diǎn)方法和擴(kuò)展圖顯示當(dāng)流量在 120 mTorr 的壓力設(shè)定點(diǎn)阻塞時(shí)冷凝器壓力“觸底反彈”

參考上圖4中的過程數(shù)據(jù)，有兩種方法可以識(shí)別阻塞流。一種方法是觀察腔室壓力是否高于設(shè)定點(diǎn)壓力。但有時(shí)這是一個(gè)很容易被忽視的細(xì)微變化。一個(gè)更能說明阻塞流的指標(biāo)是冷阱壓力，當(dāng)控制系統(tǒng)試圖維持腔室壓力設(shè)定點(diǎn)時(shí)，有一段時(shí)間質(zhì)量流量和冷凝器壓力都在異相振蕩。在此振蕩期間，隨著冷阱壓力降低，質(zhì)量流量增加，反之亦然。在腔室壓力超過設(shè)定點(diǎn)時(shí)，可看到冷阱壓力迅速下降，這是用于控制壓力的氮?dú)饬髑袛嗟狞c(diǎn)，冷阱壓力“觸底”，表明阻塞流現(xiàn)象的出現(xiàn)。

▲ 圖5：最小可控壓力與阻塞點(diǎn)方法的比較

從結(jié)果來看，兩種方式并沒有明顯的區(qū)別，也證明了TDLAS作為流量檢測(cè)工具在不同方法下提供數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性。

03TDLAS在冷凍干燥中的更多應(yīng)用

通過將 TDLAS 測(cè)量數(shù)據(jù)與描述冷凍干燥的完善的傳熱和傳質(zhì)模型相結(jié)合，用戶可以獲得有關(guān)影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù) (KPP) 的信息。

-判斷初級(jí)和次級(jí)干燥終點(diǎn)

-連續(xù)測(cè)定小瓶傳熱系數(shù)Kv

-在初級(jí)干燥過程中連續(xù)測(cè)定批次平均產(chǎn)品溫度

-連續(xù)測(cè)定產(chǎn)品干層厚度

-連續(xù)測(cè)定產(chǎn)品阻力Rp

-連續(xù)測(cè)定產(chǎn)品的殘余水分

▲ 基于 TDLAS 的批次平均產(chǎn)品溫度測(cè)定

SP Scientific專業(yè)凍干機(jī)生產(chǎn)商

由SP Scientific公司提出的“Line of Sight”理念

目前TDLAS技術(shù)已率先由美國SP scientific公司應(yīng)用到其凍干機(jī)產(chǎn)品中，在中試研發(fā)和生產(chǎn)型設(shè)備上同步使用這樣的技術(shù)可以很好的提升工藝的穩(wěn)定性和批次的安全性，是一個(gè)強(qiáng)大且可靠的過程分析技術(shù)。更多信息可前往www.spscientific.com了解。

關(guān)于德祥

德祥科技是美國SP Scientific凍干機(jī)產(chǎn)品在中國的獨(dú)家代理，全權(quán)負(fù)責(zé)SP Scientific產(chǎn)品的技術(shù)咨詢，銷售，安裝和售后服務(wù)。

自1992年創(chuàng)辦以來，德祥就一直是科學(xué)儀器行業(yè)內(nèi)頗受尊敬的優(yōu)質(zhì)供應(yīng)商。我們熱忱地信仰，科學(xué)技術(shù)能為我們的客戶帶來高品質(zhì)的生活，為我們的市場(chǎng)、社會(huì)以及我們所存在的世界帶來價(jià)值。

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